基于准则汤剂的中药
整体品质管制形式商议
杨立伟1，王海南2，耿莲3，谭静4,5，
王立新1，钱忠直4，张伟4，宋宗华4*
（1.江苏省食物方剂监视办理局认证审评中间，南京；2.国度食物方剂监视办理总局，北京；3.河北省方剂检修钻研院，石家庄；4.国度药典委员会，北京；5.华夏药科大学，南京）
纵观中药品质管制的进展经过，每一次前进都离不开解析探测法子与本领的提拔，也离不开探测仪器的革新换代。当下跟着更高端的探测摆设的遍及，如质谱探测器、核磁共振仪等，液质联用、气质联用及核磁探测等本领逐步被应用到中药的品质管制中，探测的敏捷度、的确度及专属性不停升高。精湛的仪器摆设保证了探测数据的的确牢固，但如许的探测数据不必然能完全呈现中药产物的内涵品质。了如指掌，每味中药材都含有多种组分，一种或个中几种组分并不能代表药材的一块疗效，如*芩中*芩苷的品质分数10%，但*芩苷的疗效并不能同等于*芩的疗效，所以只是对几种物资成份举行定性或定量管制并不能周全评估中药材或中成药的内涵品质。中药内涵品质不同于化药，前者所以多组分做为一个整体来表现疗效，尔后者的组分简明、疗效机制通晓，所以泉源于化药的品质管制形式难以在中药内涵品质管制中表现根底影响，中药应创设合适本身的品质管制形式。
连年来，我国中药品质管制取患了较大的前进，国表里学者连续提议了一系列的钻研战略和法子，跟着指纹图谱或特色图谱、一标多测以及多组分薄层色谱鉴识在年版《华夏药典》中的宽泛应用，“中药整体品质管制”框架越来越明显。陈士林等提议了中药饮片准则汤剂观点，开始对准则汤剂的内涵及外表举行了论述，并对其制备工艺及品质管制法子做了归结。年8月国度药典委员会在《中药配方颗粒品质管制与准则拟定本领请求（搜求意见稿）》（下列简称本领请求）中明白提议了“准则汤剂”的观点。年10月国度食物方剂监视办理总局在《中药典范名方复方制剂简化挂号审批办理规章（搜求意见稿）》（下列简称办理规章）中也提议了“准则煎液”的观点，这与《本领请求》中的准则汤剂千篇一律，即在保守中药的大临盆经过中，为保证临床疗效不低落、*性不添加，而安排的一此中间过渡对比物。其是大临盆中制剂工艺挑选及准则拟定的根据和原则。从临盆工艺的角度来看，中药配方颗粒相同药方的中成药制剂，故本文统一用准则汤剂来商议药方制剂或复方制剂的中药整体品质管制形式。准则汤剂观点的提议，对引领行业进展布局、驱策中药财产新格局的产生，对典范配方颗粒墟市、推进配方颗粒品质准则进级具备深刻影响，同时也为典范名方的钻研供给了新的思绪和本领方法。
1准则汤剂的观点日本汉方药对内服制剂提议了准则汤剂的观点，请求拟定准则汤剂的化学基准与生物学基准。关于中间体及制品应供给化学、生物学上与准则汤剂具备统一性的钻研材料，保证化学成份及药效影响与准则汤剂具备一致性。准则汤剂中的“准则”要紧涵盖了投料药材的道地性、索取工艺的统一性及品质管制的谨严性，这根本保证了日本汉方药疗效和品质的稳固性和均一性，遭到了社会的广大认同与迎接。
《本领请求》和《办理规章》离别对准则汤剂和准则煎液做出了下列界说：准则汤剂系遵照中医药理论，遵照临床汤剂煎煮方准则范化煎煮，固液离别，经合适浓缩制得或经恰当法子干枯制得，做为掂量中药配方颗粒能否与临床汤剂根本一致的准则参照物。准则煎液是指以古代医籍中记录的古代典范名方制备法子为根据制备而得的中药药用物资，除成型工艺外，其他制备法子应与古代医籍记录根本一致。准则煎液应做为典范名方制剂药用物资肯定的基准。我国粹者经过对数百种中药饮片汤剂举行系统钻研，并在此底子大将保守理论-临床应用-当代工艺三者相聚集，提议中药饮片准则汤剂所以中医理论为指点、临床应用为底子，参考当代索取法子，经准则化工艺制备而成的单味中药饮片水煎剂，用于准则化临床用药，以保证用药的的确性和剂量的一致性。
2准则汤剂的属性2.1保守中医药理论的传承准则汤剂遵照保守的中医药理论，遵照古法工艺制备而成，在合并当代煎药摆设及工艺特性底子上极大限度地保管保守工艺的完全性。大部份古籍记录的典范名方对药材泉源、炮制法子、配伍比例、煎煮时候（先煎后下）及加水量等均有明白的请求，这也是准则汤剂制备应遵照的基根源则和请求。关于部份索取法子记录不通晓的典范名方，其索取工艺挑选应参照年国度中医药办理局宣布的《疗养机构中药煎药室办理典范》实行。这请求在成药的制剂工艺优化时，不该以一种或几种目标性成份的凹凸做为判定工艺是非的准则，而应以准则汤剂各要紧目标为中枢开展钻研。在临床运历时，还规章其成效主治局限不能超过保守的运用局限，日本“小柴胡汤事变”即是血的经历，应引发业界的正视。
2.2代表了制剂的整体内涵品质首先，准则汤剂应从药材泉源举行把关，保证投料药材的代表性；对制备经过举行管制，保证制备工艺的准则化；采纳指纹图谱、目标成份含量等相聚集的多组分质控形式，从整体上对准则汤剂举行品质管制，以保证其品质均一、稳固。其次，除了成型工艺外，准则汤剂与制剂的其他品质管制目标均根本一致，所以是制剂内涵品质的什物对比，是大临盆索取工艺优化及其品质准则拟定的根据。以这个什物对比为指点，也许从出膏率、含量测定、目标成份转变率及指纹图谱等方面临大临盆工艺举行优化，进而指点临盆出与准则汤剂内涵品质一致的制品制剂；别的，以准则汤剂为对比，应用现有的药物解析方法，如多组分薄层色谱、一标多测或指纹图谱等，从多维度开展制品制剂的品质准则钻研，完结真实意义上的“中药整体品质管制形式”。
3准则汤剂的制备在《本领请求》中配方颗粒的准则汤剂制备囊括煎煮、固液离别、浓缩和干枯等环节，应不变法子、摆设、工艺参数和操纵规程；在《办理规章》中强调制备法子应与古代医籍记录根本一致，可变动的是成型工艺，请求不变法子、摆设、工艺参数和操纵规程，创设响应经过管制法子，经过出膏率、含量测定、指纹图谱或特色图谱等保证准则煎液批间品质根本一致及可回首。前者对准则汤剂的制备法子有了详细规章，强调对古今文件及中药药性、药用部位、品质等成分钻研的底子上，创设配方颗粒的制备工艺。后者对制备法子即使没有详细的规章，但应循从古法，保证制备法子与保守记录根本一致是典范名方钻研胜利的关键。制备准则汤剂应重心做好下列几点。
3.1保证投料饮片的代表性在以上2个文件中均明白请求15批次以上的饮片离别制备准则汤剂，根据关联的均值拟定限度及局限，这边的15批样本应是经评估确认药材品质符合既定前提的具备代表性的中药饮片。所以在药材汇集时，创议在药材资本评估的底子上，有方针性地汇集药材。比方*芪药材，野生资本险些枯槁，墟市上以莳植品为主，所以收罗样本应以莳植品为主。莳植品中既有蒙古*芪也有膜荚*芪，前者的当代主产区在甘肃、内蒙古、山西和宁夏一带；后者的新产区在山东、河北等省分（保守在东北三省）。故汇集蒙古*芪应召集在甘肃、内蒙古、山西和宁夏等省区，汇集膜荚*芪召集在山东和河北两省。从品质的角度思索，应评估蒙古*芪和荚膜*芪2种莳植品与野生种类的品质不同并创设公道的管制法子，譬喻化学指纹图谱。
3.2保证制备工艺与保守制备法子一致比方汤剂，保守上以水煎煮索取为主，经合适的浓缩后便可服用。所以，《本领请求》和《办理规章》请求这种制剂应维持水煎煮的索取工艺，可按照煎煮东西合适调度煎煮的工艺参数，比方加水量、煎煮时候及次数等；强调物理方法固液离别，如过滤、离心等方法，如今罕用的醇沉工艺就不符合请求了；浓缩工艺和干枯工艺应注视温度的管制，并相比先后的物资底子有没有变动；最后以浓缩浸膏或冻干品为根本成型形态。
3.3整体品质的经过管制钻研中应创设出膏率、目标成份的含量测定及转变率、指纹图谱或特色图谱等整体品质管制的探测法子，经过对多批次代表性样本探测后果的数据统计解析，拟定公道的管制限度，并将这些探测法子与限度目标用于“药材-饮片-汤剂-浸膏或固体系剂”的经过品质管制中，保证汤剂制备经过中物资组分变动的可回首性和公道性。
4准则汤剂的应用4.1准则汤剂是大临盆索取工艺优化及其品质准则拟定的根据和原则准则汤剂的浮现，全面变动了工艺参数优化的观念，其不以某些成份凹凸论品质，强调保守的才是最好的取舍。譬喻某单味制剂和准则汤剂各要紧管制参数见表1。
由表1可知，与准则汤剂相比，该单味制剂的目标成份的含量及转变率、指纹图谱彷佛度均符合请求，但出膏率濒临局限的下限，这时应调度索取工艺参数，如加水量、煎煮时候等，让制品的出膏率濒临准则汤剂的平衡值，以保证大临盆的样本德量濒临准则汤剂。同样的情理，假如单味制剂中目标成份的含量及其转变率或指纹图谱彷佛度等目标偏离准则汤剂的要紧目标局限，那就要对临盆工艺参数举行合适的优化以满意请求。
4.2准则汤剂是中成药种类二次开拓的参比制剂由于史书的缘由，我国已上市的泉源于典范名方的中成药制剂在上市时通常缺乏公道的工艺评估钻研，也未开展整体品质管制钻研，其内涵品质与保守汤剂通常存在较大的不同，是急需开展二次开拓钻研的种类。这部份产物二次开拓时，可按本文先容的法子创设响应的准则汤剂，应用整体品质管制法子，经过相比已上市制品与准则汤剂之间的整体品质不同，找出老种类的品质缺点，尔后对症下药地开展工艺参数优化钻研，升高老种类的内涵品质，加强临床用药的灵验性和平安性。
4.3准则汤剂为上市中成药整体品质评估供给标尺我国中成药单种类容许文号多、临盆厂家多，再加之繁杂的中药材泉源，墟市上统一种成药，不同厂家之间的品质不同较大，何如评估上市中成药内涵品质不同是一个辣手的题目。准则汤剂的浮现为上市中成药整体品质评估供给了一个客观的标尺，且可操纵性强。本课题组委派北京市方剂检修所创设了甘草配方颗粒的准则汤剂，以其指纹图谱为对比，对墟市上6家临盆企业的样本（每家3批，共18批）举行了指纹图谱相比，见图1。后果觉察不同厂家之间的产物资量存在必然不同，彷佛度在0.85~0.97，彷佛度越高其品德越濒临准则汤剂，表明品质更好。假如遵照6家企业的样本平衡生成的指纹图谱筹划，高品德样本的彷佛度或者不高，这对产物资量的评估就不客观、也不科学。没有准则汤剂做为参考，唯成份或指纹图谱等指方向几许、凹凸等目标来评估不同厂家之间产物资量的内涵不同，或者会与临床疗效背道而驰。
图1甘草配方颗粒的指纹谱相比
5中药整体品质管制形式中药整体品质管制是业界的共鸣，近几版《华夏药典》均强调中药整体品质管制的要紧性。做甚中药整体品质管制、何如开展中药整体品质管制，其形式是甚么？笔者以为，中药整体品质管制是指在中医临床用药的指点下，行使药物解析的归纳本领和法子对代表性的中药材（饮片）或中成药从宏观到宏观的周全品质解析，并在解析评估的底子上拟定公道的管制法子和目标，以到达管制产物内涵品质的方针。
中药品质管制的前进依赖于2个中枢因素的连接进展，一个是什物对比，如对比药材（对比索取物）和对比品；另一个是品质管制方法，如显微镜、薄层色谱扫描仪、高效液相色谱仪等摆设以及指纹图谱或一标多测等法子。纵观近几版《华夏药典》，一标多测等多组分含量测定逐步添加，特色图谱或指纹图谱应用越来越宽泛。可惜的是对比品不易得到以及法子反复性等事实题目束缚了以上2种法子的应用，所以，中药整体品质管制形式连续前进呆滞。准则汤剂的浮现全面变动了现有的中药品质管制观念，以整体对比物资为对比举行品质管制，完结了真实意义上的整体品质管制，使可探测的局限和数目无穷大，险些不添加探测成本，探测法子的反复性显著升高。本课题组以复方丹参片的准则汤剂为对比开展了薄层色谱鉴识钻研，将准则汤剂和待测样本离别做为一个复方的整体物资，按物资组分的极性巨细离别制备供试品溶液，并将其在不同打开系统中打开，取舍符合的显色前提，在恰当的前提检视，可完结20多个特色峰的鉴识，根本到达了整体品质管制的方针，见表2和图2。假如用液相色谱/紫外探测器系统探测，也许离别在nm或nm下创设2张指纹图谱离别对三七皂苷类和丹参组分举行管制；假如用液相色谱/质谱探测器系统探测，以总离子流或取舍离子创设指纹图谱，可完结对有紫外吸取和无紫外吸取的物资成份同时探测。由因而以准则汤剂做为随行对比，以上创设的指纹图谱反复性好，可根本完结了整体物资的周全探测。
注：nm处检视时打开系统为二氯甲烷-无水乙醇-水（70:45:6.5），其他前提下打开系统为环己烷-乙酸乙酯-甲醇（5:2:1）。
图2复方丹参片的TLC
6商议本文商议的准则汤剂或准则煎液，从狭义的角度来看，是指保守汤剂的对比用参照物。假如是保守的丸剂、散剂等其他剂型，也也许参照此观念制备响应的对比用参照物，其制备法子应与保守工艺一致，但其属性、应用及用处均相同汤剂，所以，从广义的角度，也也许把散剂、丸剂等其他制剂的对比用参照物暂称之为准则汤剂。
准则汤剂做为典范名方制剂的品质基准和掂量中药配方颗粒的准则参照物，在典范名方和单味制剂开拓中均担负了一个一时对比物资的脚色，其比对比药材或对比品更濒临药味本身，不单呈现了所含药味的整体物资底子，也蕴涵了制备工艺经过的影响成分。华夏食物方剂检定钻研院聂黎行等曾经拟定了《中药对比制剂研发指点准则和本领请求》，该文中提到的中药对比制剂与准则汤剂有殊途同归之处。跟着钻研和运用阅历的不停补偿和完美，准则汤剂做为正式对比物资或许可是时候题目。
中药材屡屡有多基原，如年版《华夏药典》（一部）*连项下收载了味连、雅连、云连3个种，不同的药材泉源会得到不同样的准则汤剂，所以制备一个准则汤剂并付与其科学的管制准则是钻研的重心和难点。创议在单味制剂或典范名方的准则汤剂研发和草拟办事经过中，尽或者的采选墟市上产量大、品质稳固的不变基原药材开展钻研，须要时对不同基原的药材开展相比钻研，在准则拟定时应配置有分辨性的探测目标。
应用准则汤剂优化而来的临盆工艺临盆的制剂最濒临于临床上汤剂的物资底子，大大升高了产物的内涵品质，保证了其临床疗效，值得在单味制剂或复方制剂研发中推行应用，是中药配方颗粒开拓与行使的关键地址，还也许举行中药复方准则汤剂的钻研，为中药典范名方开拓和应用供给数据支持。
版权申明：本文泉源于《华夏熟练药方学杂志》,24(8)。中药大种类同盟（BBTCML）获受权编校宣布。编纂：远志。转载请标注来由。
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