本期病例作者
方梁杰
浙江大医院呼吸内科
主治医师；
.9—.6浙江大学医学院临床医学专业；
年毕业于浙江大学七年制临床医学，获得医学硕士学位，同年进入医院。一直从事呼吸内科临床、教学、科研等各项工作。
病史概述患者，女，59岁，教师
主诉：气急1个月余，加重15天，-08入院。
-08-08胸部增强CT：右中下肺多发结节灶，右肺门及纵隔肿大淋巴结，右侧胸腔积液，恶性肿瘤病变考虑。
肿瘤标志物：CEA15.8ug/L。
既往有高血压病史，不吸烟，否认肿瘤家族史。
首次活检：4R淋巴结穿刺病理：破损的腺上皮伴显著异型，形态不排除腺癌。
胸水化验：CEA.4ng/ml，蛋白32.72g/L，LDHU/L。
胸水涂片找到癌细胞（考虑腺癌）
胸水蜡块基因检测：EGFR基因19-del阳性；ROS1（-）；ALK（-）。
骨ECT：未见明显异常。
头颅MRI：右侧颞叶静脉畸形考虑。
诊断：
右肺癌，cT4N2M1a，IV期，EGFR19-del阳性；ECOG1分；高血压病。
一线治疗方案用药方案：吉非替尼mgpoqd
开始治疗时间：-08-11
疗效评价：PR
PFS：10个月
-08
随访期间肺部CT：
进展原因：肺部病灶进展。
二次活检：-08-18行胸腔镜活检：
胸腔镜病理示：腺癌。
TTF-1（+），CK7（+）、PAX8（+）、Ki-67（++）、NapsinA（+）、ER、WT1、PR、CDX2、CK5/6、CK20、ALK-lung均（-）。
基因检测（ARMS法）：19-del+TM突变。
二线治疗方案用药方案：奥希替尼80mgqd
开始治疗时间：-09-18
疗效评价：CR
PFS1：12个月；PFS2：4个月
继续奥希替尼治疗。
-02-01复查胸部CT及头颅MR：
-02-06头颅MRI提示左侧额叶转移灶，-02-14行伽玛刀治疗。
第三次活检-03-03右胸壁肿块穿刺标本：低分化神经内分泌癌。
Hepatocyte(-)、TTF1(+)、NapsinA(-)、CgA(-)、Syn(+)、CD56(+)、CK7(部分+)。
肺穿刺组织及血NGS检测显示：EGFR19-del、TM(-)。
三线治疗方案治疗方案：EP方案化疗+埃克替尼mgtid；
开始时间：-03-30
-08-23起加右侧胸壁转移瘤局部放疗
疗效评价：PR
PFS：7个月
ECOG3分
四线治疗方案治疗方案：奥希替尼80mgqdpo+最佳支持治疗
开始时间：-12-02
疗效评价：治疗1个月后
死亡时间：-02-25
治疗一览专家点评洪群英
医院
呼吸科主任医师
副教授医院呼吸科行*副主任
中华医学会呼吸病分会肺癌学组委员
中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专业委员会(学组)委员
上海市医师协会呼吸医师分会委员
上海市医学会肺科学会肺癌学组委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
目前，EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者首选EGFR-TKI靶向治疗。但大多数一/二代EGFR-TKI在治疗9-13个月后会发生耐药，已成为临床迫切需要解决的问题。奥希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI，不仅能够抑制EGFRTM耐药突变，而且能够抑制EGFR敏感突变，并具有良好的抗中枢神经系统（CNS）转移的活性。基于大型III期FLAURA临床研究结果显示，奥希替尼与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，对于局晚期或转移性NSCLC患者，奥希替尼降低了54％的疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期（PFS）达到18.9个月，且不论患者是否伴有CNS转移均有一致获益。奥希替尼现已被美国FDA批准为EGFR突变型转移性NSCLC患者的一线标准治疗。
本例患者初始基因检测显示EGFR19外显子缺失突变，一线应用吉非替尼治疗10个月后，肺部病灶进展。二次组织标本活检显示EGFR19外显子缺失突变及TM突变，因此应用奥希替尼，在治疗12个月后疾病缓慢进展，继续应用4个月，头颅MRI提示左侧额叶出现转移灶。第三次组织活检提示TM突变消失，提示肿瘤对奥希替尼耐药。后经EP方案化疗联合埃克替尼治疗7个月后，再次进展。四线患者经奥希替尼及最佳支持治疗2个月后，最终去世。但患者全程精准治疗，总生存期（OS）达到41个月，取得了较好的临床治疗效果，不仅延长了患者的生命，也提高了患者的生活质量。
中国原发性肺癌诊治专家共识（版）推荐所有NSCLC患者都应进行EGFR基因突变检测，对EGFR-TKI治疗失败后的NSCLC患者应再次检测明确TM，MET，HER2等基因的状态。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，在二线治疗前，推荐活检或血液检查以明确EGFR-TKI的耐药机制。因此，根据二次、甚至多次基因检测，了解耐药突变的原因，能够帮助医生制定相应的治疗策略，为患者选择最合适的个体化精准靶向治疗。
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