于年与年的交替之际，各类总结不断，期望也不断。值此时机，小编医院内科胡兴胜教授进行了采访，选择肺癌领域的联合治疗进行分享，同时针对NTRK基因突变的泛癌种靶向药物的出炉，进行了交流。
01TKI联合战场，群雄逐鹿，看胡老师PICK哪一个？
联合治疗研究概况
JO——
该研究为II期研究，入组了IIIB/IV期或复发的非鳞EGFR突变NSCLC患者，一线分别采用厄洛替尼联合贝伐珠单抗或单药厄洛替尼治疗。主要终点为PFS（RECISTv1.1，独立评估），次要终点包括OS、肿瘤反应率、生活质量和安全性。
至年10月31日的数据截止日期，联合治疗组和单药组的中位OS分别为47.0个月和47.4个月（HR=0.81;95％CI：0.53~1.23;P=0.），两组之间的OS没有统计学差异。但是联合组的5年生存率为41%，厄洛替尼单药组为35%，该研究结果值得深思。
NEJ——
该研究为III期研究，纳入既往未接受化疗、IIIB/IV期或复发的EGFR激活突变非鳞NSCLC患者，随机分配接受贝伐珠单抗（15mg/kg，每3周）联合厄洛替尼治疗（mg，每天1次），或厄洛替尼单药治疗（mg，每天1次）。研究主要终点是IRC独立评估的无进展生存期（PFS）。次要终点是总生存（OS）、反应率、安全性和生活质量。
截至年9月21日的数据显示，联合治疗组的中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月（HR=0.,95%CI：0.~0.,P=0.），PFS延长3.6个月。OS数据目前还不成熟。
在有效率方面，联合组相较单药组有所提高，分别为72.3%和66.1%。但是P值未表现出统计学差异。但是在完全缓解率（CR）方面，联合组达到7.1%，明显高于单药组的3.6%，值得期待。
NEJ——
NEJ研究是探索TKI联合化疗的III期方案，一组患者接受吉非替尼（每天）+培美曲塞+卡铂（4-6周期，q21d）之后，继续吉非替尼+培美曲塞维持治疗，另一组患者接受吉非替尼（每天）单药治疗，进展之后使用含铂方案。本研究的终点为PFS、PFS2（定义：TKI联合组为到PD1的时间，TKI单药组为PD1到PD2的时间）和OS。研究发现，与吉非替尼单药治疗相比，吉非替尼联合含铂双药化疗可显著改善客观缓解率，延长PFS1（20.9vs11.2m）和OS（52.2vs38.8m），其联合组死亡风险降低30%。而TKI联合化疗与TKI单药的PFS2没有差异，皆为20m左右，结果提示OS的获益主要来自PFS1，初始治疗的最大获益将带来OS的最大获益。
诸多TKI联合研究结果的出炉对临床具有一定的指导意义，但让我选择最有现实意义的，那便是——NEJ研究。
十多年前，靶向药物刚刚上市，还没有相关的联合研究探索。我们科室接诊了一位中年女性患者，临床诊断为右肺腺癌，右侧胸腔积液。整个肺部积液与肿瘤占据了大半个胸腔，情况非常严重。那时的化疗药物还没有培美曲塞，我们选择紫杉类联合卡铂方案进行治疗。因为当时患者的肿瘤负荷过大，化疗难以遏制肿瘤发展。当时张湘茹老师提出使用我国第一个上市的靶向药物易瑞沙与化疗进行联合，为患者进行尝试治疗。
一个周期的治疗后，病人症状明显缓解，当时就在我的心里埋下了一粒种子，对靶向治疗与化疗的联合效果充满了期待,但当时基因检测水平不高，不能有效筛选优势人群，因此未能达到预期效果。恩度及贝伐单抗问世后，我们也进行了抗血管生存药物与化疗药物的联合治疗，均取得不错疗效。
对肺癌病人来讲，生存是硬道理。在一些肿瘤负荷较大的患者中，联合治疗更有效。对于少量独立转移灶、肿瘤突变负荷小的一些患者，单独使用TKI的效果已经很好，无需联合化疗来增加其负担或*副反应的风险。NEJ研究中联合组较靶向组在PFS及OS方面取得双赢得结果，故靶向治疗联合化学治疗方法在临床真实世界的应用中，有很大的实际意义。
四药联合，豪华方案，如何出手？
02
Impower——
紫杉醇+卡铂+贝伐联合阿特珠单抗的四药豪华方案，较含铂双药化疗+贝伐的三药方案，显著延长了PFS以及OS，达到了研究终点，对于包括各类PD-L1表达状态的非鳞癌NSCLC患者而言，这一新的组合方案均可让患者得到获益。其中，对于有驱动基因突变的患者、肝转移的患者，采用这一四药方案更有必要，相对获益明确。
目前，化疗+贝伐或者化疗+阿特珠单抗这两个三药组合的方案到底哪个更好仍有待后续持续随访的数据进行分析和回答。毫无疑问，该研究中的四药方案，达到了预期结果，化疗的基础上加用抗血管生成和免疫并行，具有很好的协同增效作用，尤其是对于PD-L1高表达的部分人群，有非常好的疗效，且临床应用安全性较好。
打个比方，四药联合相当于四颗炸弹，为了杀灭肿瘤，向身体内丢出四颗炸弹，肿瘤死亡的同时，人的身体也受到更大损伤，严重时可能会导致死亡，因此这一方法的应用具有严格的使用条件。既往化疗联合贝伐单抗的效果已经得到了临床验证，但是免疫单药的加入可能会产生重要影响。研究显示，免疫治疗的*副反应虽低，但其一旦发生严重的*副反应就可能致命。比如严重的剥脱性皮炎，一旦伴发感染，对患者来说将会是致命的打击。同时目前对免疫效果的监测、*副反应的预测等，均无有效的手段，因此需要谨慎使用。
我认为药物联合研究需要基于基础研究，各个药物之间是否会产生相斥的反应等，均需要明确。将病人的安全摆在首要位置，才能保证后续治疗效果的意义，切勿被乱花迷人眼。
03
NTRK抑制剂问世，临床价值究竟几何？
在肺癌领域中，NTRK基因突变的概率极低。也就是说，NTRK抑制剂的获益人群是极少数人群。该药物出炉后，很多人欢欣鼓舞，对此抱有了极大希望。但需要面对的现实是，这一泛癌种靶向药物不会改变肺癌治疗的主流，它仅是一个肺癌治疗旁支中的重大突破。
这一药物的出现实际上是基于“异病同治”这一理念。早在20多年前，孙燕院士等老一辈医学工作者就已经提出了这一概念，即不同的疾病，在其发展过程中，由于出现了相同的病机，因而采用同一方法治疗的法则。在肿瘤领域中，这一药物能够惠及一部分患者，为其带来生存的希望，已经是很有意义的事件了。简而言之，这一药物的出现不能改变肺癌治疗的历史进程，但能够为其锦上添花。
相比而言，我更