原发性肝癌是我国临床最常见的恶性肿瘤之一，且近年来发病率仍不断增加，其中肝细胞肝癌（HCC）占原发性肝癌的约90%，乙型病*性肝炎是我国HCC的主要病因之一。手术、肝移植、局部消融治疗是早期肝癌的主要治疗方式，以上方式虽可有效治疗局部病灶，但HCC患者仍面临着较高的复发风险。晚期HCC患者虽可接受分子靶向治疗及化疗，但生存获益仍有限，免疫治疗的出现使晚期肝癌患者重获希望。
本文分享一例HCC术后早期复发患者的诊治经过，新型PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合靶向二线治疗，4周期后病灶缩小达到部分缓解，为一线治疗后疾病仍持续进展的患者带来温暖、驱散阴霾，以确切的疗效再次印证了替雷利珠单抗在晚期肝癌治疗中的实力与潜力。
点评专家马劼教授
医学博士硕士研究生导师
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会化放疗学组委员
中国南方肿瘤协作组（CSWOG）青委会常务委员
广西临床肿瘤学会副秘书长
广西抗癌协会肉瘤专业委员会副主任委员
广西医学会内科学分会青年委员会副主任委员
广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会副主任委员
广西医师协会肿瘤科医师分会副主任委员
广西抗癌协会细胞生物治疗分会副主任委员
病例分享曾杰医师
广西医院肿瘤内科
年广西医科大学本科毕业
年广西医科大学硕士毕业
年至今就职于广西医院
广西抗癌协会肿瘤转移专业委员会第二届青年委员会委员
临床病例01基本情况一般资料：患者男性，53岁
主诉：肝癌术后3个月复发
现病史：年9月体检时发现肝占位并行复杂肝癌切除术，术后病理示（肝中叶）肝细胞癌（EdmondsonIII级）。年10月18日行辅助性TACE治疗1次，同时接受仑伐替尼12mgQD治疗。年12月行腹部CT复查发现肝癌复发。
既往史：乙肝病史20余年，未规律抗病*治疗。
个人史及体格检查：无特殊。
实验室检查：AFP.98ng/ml（↑）；胆碱酯酶U/L（↑）。
影像学检查：腹部CT（年12月14日）：肝内多发异常强化病灶，考虑复发，如图1所示，肝S2病灶长径约18.16mm。
图1：年12月腹部CT影像
02临床诊断原发性肝癌综合治疗后复发（BCLC分期C期Child分级A级）
乙肝后肝硬化
脾大
03诊疗经过及评估第一阶段：免疫联合靶向治疗
治疗方案：患者自年12月开始应用信迪力单抗（mgQ3W）联合索拉非尼（0.4gbid）治疗，共2周期。
2周期后疗效评价：疾病进展（PD）
影像学评价：胸腹部CT（年1月）肝S2病灶增大，病灶长径从18.16mm增大至50.56mm，胸膜可疑新增转移灶，如图2所示。
图2：年1月复查胸腹部CT提示疾病进展
第二阶段治疗：继续免疫联合靶向治疗，同时予射频消融治疗
治疗方案：年1月继续信迪力单抗（mgQ3W）联合索拉非尼（0.4gbid）治疗1周期，并于年1月15日行肝S2射频消融治疗。
疗效评价：PD，患者胸闷明显，大部分时间需卧床休息，ECOGPS评分3分。
影像学评价：胸腹部CT（年3月）胸壁、胸膜、肝内多发新发病灶，大量胸腔积液，如图3所示，其中原肝S2病灶长径由50.56mm增至50.94mm。
图3：年3月复查胸腹部CT见多发新病灶，大量胸腔积液
第三阶段治疗：免疫联合靶向治疗
治疗选择：患者ECOGPS评分3分，考虑主要与胸腔积液有关，予置管引流后评分降至1分。患者身体状态不佳，且化疗有效率不高，不考虑化疗；因阿特珠单抗国内无药，K药患者经济条件不允许，免疫治疗选用替雷利珠单抗；仑伐替尼既往使用时间短（约1月），靶向治疗选用仑伐替尼。
治疗方案：年3月30日开始应用替雷利珠单抗mgQ3W联合仑伐替尼12mgQD方案治疗，1疗程后胸闷症状开始逐渐缓解，未再进行胸腔穿刺引流，现已治疗8周期。
4周期后疗效评价：部分缓解（PR）
影像学评价：第三阶段治疗前后影像表现如图4所示，左右分别为年3月CT及年7月MRI影像，其中，图4-a见肝S2病灶长径由50.94mm缩小至39.94mm，右侧胸膜下病灶长径由23.32mm缩小至16.92mm。
图4-a肝S2病灶影像变化
图4-b右侧胸膜下病灶影像变化
安全性评价：患者目前生活自理，ECOGPS评分1分。未出现免疫相关的不良反应。
04病例总结肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌最常见的类型，由于大多数HCC患者多存在肝脏基础疾病，肿瘤进展快，局部治疗后易复发，且越早出现肿瘤复发的患者，预后越差，生存期越短。传统的肝癌治疗方式包括手术、肝移植、局部消融治疗和全身系统化疗等，然而，这些治疗对于晚期HCC患者的疗效并不理想。近年来，多种靶向药物相继出现并用于晚期肝癌的单药治疗，但所获得的总生存率（OS）及客观缓解率（ORR）改善仍不令人满意。因此，研发与常规治疗机制不同的新型疗法改善HCC的预后成为肝癌领域的研究热点。
恶性肿瘤性疾病是由癌细胞恶性克隆并逃离人体免疫监视所致，而人体免疫系统对癌细胞的免疫功能较差，通常情况下不能正常杀灭癌细胞。基于上述机制，应用免疫治疗通过调节人体免疫功能杀灭癌细胞是一种具有可行性的癌症治疗方式。免疫治疗可通过增强机体免疫反应，激发肿瘤特异性免疫，打破免疫耐受，重新激活免疫细胞等途径使其识别并杀伤肿瘤细胞，进而达到延缓肿瘤进展的目的。而肝脏是一个特殊的免疫耐受器官，可有效地逃避免疫应答，因此使用免疫治疗方式对肝癌进行治疗也具有可行性。
以程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体程序性死亡受体配体-1（PD-L1）为主要靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗是近年发展最迅速的HCC免疫治疗策略之一。晚期HCC领域的多项ICI临床研究表明，从单药治疗到联合治疗，从二线治疗到一线治疗，ICI在疗效及安全性方面均表现优异，为肿瘤患者带来福音，并获得了包括NCCN及CSCO在内的国内外多部HCC指南的一致推荐。免疫与靶向治疗的联合，可以在促进血管正常化的同时增强抗肿瘤免疫应答，可谓优势互补与强强联手。IMbrave研究和KEYNOTE-研究显示，接受免疫联合靶向治疗能够提高晚期肝癌的客观缓解率（ORR）至30%~50%。
本例患者中年男性，体检时发现肝癌，虽处于疾病早期并接受手术及术后靶向药物辅助治疗，但仍于术后3个月即出现肝癌复发，一线接受信迪力单抗联合索拉非尼治疗仍无法遏制肿瘤生长，疾病的进展、胸腔积液的出现使患者的生活质量明显降低。在饱受心理、身体、经济等多方面困扰下，综合考虑后予患者选用了替雷利珠单抗联合仑伐替尼的抗肿瘤治疗方案，终于盼来了苦尽甘来，患者治疗4周期后复查肿瘤缩小，未再出现胸腔积液，体力状态也明显好转，疗效评价PR，患者二线治疗的无进展生存时间（PFS）已8个月且尚未达到，期待在后续的治疗中肿瘤能得到更好的控制，患者能有更好的生存获益！
替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，结构的独特之处使其疗效和安全性更具优势。一方面，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1/PD-L1的结合面重叠更高，抗肿瘤效应更强；另一方面，替雷利珠单抗的Fc段经过改造，去除了与FcγR的结合，消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），能够始终保持T细胞杀伤作用，显著增强了抗肿瘤活性。
现阶段，替雷利珠单抗的多项晚期肝癌的临床研究均取得了可圈可点的成绩，为肝癌免疫治疗再添力证。RATIONALE研究是一项全球多中心的Ⅰa/Ⅰb期研究，评价了替雷利珠单抗单药治疗经治晚期HCC患者的疗效及安全性，该研究的ORR达到12%，疾病控制率（DCR）为50%，其中二线治疗患者的ORR高达18.8%，缓解持续时间（DoR）达15.7个月。RATIONALE研究是一项针对中国经治晚期HCC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，结果显示，替雷利珠单抗治疗的ORR达17%，DCR达56%，在同类药物中也具有明显的优势。同样值得