年3月，第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向药物奥希替尼（泰瑞沙?）获得中国国家食品药品监督管理总局（CDFA）批准，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
随着奥希替尼获批，将很快用于临床实践治疗当中。为更为合理地采用奥希替尼治疗、更好地发挥药物治疗作用，现整理并分享三例EGFR突变肺癌患者的实践诊疗病例，同时邀请我国肺癌领医院吴一龙医院程颖教授加以点评。希望通过实践与理论结合的形式，更好地规范NSCLC患者的临床治疗策略，惠及更多的肺癌患者。
实践病例纵观EGFR突变
NSCLC患者的全程诊疗
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病例一上海医院简红
病史简介
患者男性，65岁，上肺叶切除术术后。
早期治疗
年4月体检胸部CT示右肺上叶前段1.2cm小结节影，行电视辅助胸腔镜手术（VATS）右上肺叶切除术，术后病理示：右上叶腺癌，侵脏层胸膜，pT2aN0M0，EGFR19dl突变（+）。
年4月复查全身PET/CT提示右肺门及纵膈淋巴结FDG代谢异常增高。行VATS右胸膜粘连分解术+淋巴结活检术，术后病理示：转移性腺癌，中分化，rT0N2M0，EGFR19dl突变（+）。
年5起行同步放化疗。同步放疗方案为DT50Gy/25f；同步化疗采用培美曲塞+卡铂方案4个周期。
一线治疗
年3月PET/CT提示多发淋巴结、骨FDG代谢增高，考虑肺癌转移。诊断为支气管肺腺癌，rT0N3M1，IV期（颈部淋巴结、骨转移）。
年3月28日~年8月27日，给予TKI药物吉非替尼治疗。疗效评价为疾病稳定（SD），无进展生存期（PFS）为28.5个月。
二线治疗
年8月5日行超声示右锁骨上淋巴结（14×10mm），右腋窝淋巴结（20×15mm）；骨扫描（ECT）示右侧髂骨，左侧股骨粗隆和右侧耻骨放射性略强伴骨质密度异常，结合病史考虑骨转移治疗后肿瘤活性被抑制（提示治疗有效）。
年8月13日行PET/CT示：右侧新发腋窝肿大淋巴结（2.6×2.1cm）。行淋巴结穿刺活检病理示腺癌。基因检测结果为EGFRTM突变（+）。
年9月起，采用奥希替尼治疗。
患者持续奥希替尼治疗，随访中疗效评价为部分缓解（PR，影像学图像见上图），截至目前治疗20个月，PFS尚未达到。
病例二华中科技大学同医院陈元褚倩
病史简介
患者女性，57岁，因“体检发现左肺肿块10天”前来就诊。
影像学检查及其他辅助检查
外院胸部CT示左肺占位；腹部CT示单发肝转移；ECT及核磁共振（MRI）提示第9胸椎转移。就诊后于年1月胸腔镜下行左上肺结节活检术，术后病理示左上肺低分化腺癌。基因检测示：EGFR19dl突变（+）。
诊断
左肺腺癌（T4NxM1，Ⅳ期，骨、肝转移）。
初始治疗
全身治疗自年1月起给予吉非替尼。同时，给予唑来膦酸治疗，预防骨相关事件（SRE）。
年10月，肝脏病灶稳定，肺部病灶缓慢进展，继续TKI治疗。
年12月，肺部、肝脏病灶增大，停止TKI治疗，治疗期间疗效评价PR，PFS为12个月。
二线治疗
于年1月~6月，给予培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗方案治疗6个周期，疗效评价SD。后肺部病灶增大，肝脏病灶稳定。
年6月，给予胸部病灶姑息性放疗10Gy*4次。此时患者血压升高降压药物控制欠佳，停用贝伐珠单抗与培美曲塞维持治疗。
年8月，肝脏转移灶明显进展。
三线治疗
为进一步寻找治疗靶点，行肝转移病灶穿刺活检，病理提示转移性腺癌，TM突变阳性。
年8月~年9月，给予奥希替尼治疗，疗效评价SD（影像学图像见如下），PFS为13个月。
后续治疗
年9月肝脏病灶进展，年10月给予白蛋白紫杉醇化疗治疗。
病例三医院周向东
病史简介
患者女性，77岁。年6月因咳嗽、气促就诊，6月23日胸部CT示右上肺尖端不规则结节。
诊断
右上肺尖段腺癌并双肺内、右侧胸膜转移（T4NxM1b）。
一线治疗
给予培美曲塞+卡铂方案全身化疗治疗3个周期，因严重骨髓抑制未再行化疗。
二线治疗
年10月开始服用吉非替尼，定期复查胸部CT未见进展。
年7月，患者再次出现咳嗽，伴气促、乏力等症状，行胸部CT见右侧胸腔积液。
年8月30日，行CT引导下经皮穿刺活检，结果显示TM突变阳性。
三线治疗
年11月起，开始给予奥希替尼治疗。
截至目前，患者持续接受奥希替尼治疗19个月，目前病情控制良好。
专家点评依据循证证据、参考诊疗实例，
论述NSCLC患者标准治疗策略
聚焦肺癌全程精准治疗，
给患者带来显著的生存获益
医院吴一龙
吴一龙教授
EGFR-TKI的发展历程推动着
肺癌诊疗进入全程精准治疗的时代
自年，吉非替尼获得FDA批准成为首个EGFR突变NSCLC患者的TKI药物以来，多个TKI药物陆续得以面世。在这期间，临床研究也在不断开展，IPASS研究等共九项临床研究证实，TKI药物能够延缓NSCLC患者疾病进展时间、安全性可控，是EGFR突变阳性患者一线治疗的标准方案。
晚期EGFR突变NSCLC患者
一代TKI耐药后的治疗选择
TKI药物即使为患者带来良好的治疗效果，仍不可避免出现耐药现象，如何克服EGFR-TKI耐药问题也成为近年来的研究热点与难点。
在对一代EGFR-TKI药物耐药分子机制的研究当中，发现约60%耐药患者会出现TM突变。由此，针对这一基因突变研发药物的第三代EGFR-TKI能够选择性针对EGFR基因敏感突变及TM突变，特异性抑制EGFR19Dl、LR与TM突变，同时一定程度避免EGFR野生型相关的不良反应。
针对TM耐药突变的第三代TKI
奥希替尼的临床研究数据逐步成熟
首先，奥希替尼用于NSCLC患者的AURAⅠ期研究显示，奥希替尼治疗经TKI治疗后进展的TM突变阳性的NSCLC具有较高的活性。
随后，两项Ⅱ期AURA扩展研究与AURA2研究显示，既往接受过EGFR-TKI治疗后出现进展或转移的NSCLC患者，为EGFR突变且疾病进展时再次活检经中心检测确认为TM突变阳性的患者，奥希替尼（80mg/d）治疗获益较为一致，无进展生存（PFS）期分别为12.3个月和9.9个月。汇总分析显示，奥希替尼治疗后PFS为11.0个月。
去年公布的全球多中心Ⅲ期AURA3临床研究结果进一步对Ⅱ期研究给予了验证。该研究结果显示，与培美曲塞联合铂类的双药化疗方案相比，奥希替尼治疗能够显著延长患者PFS达2倍以上（10.1个月对4.4个月）；显著降低疾病进展风险达70%[风险比（HR）=0.30，P0.]。
临床实践验证循证研究，
进一步证实全程精准策略的获益
通过对既往循证研究数据的梳理，从标准的一线TKI治疗到耐药后针对新的基因突变继续开展治疗，显示出肺癌全程精准治疗策略为患者所带来的显著的生存获益。
以上几个病例中，经TKI一线治疗后发生进展的NSCLC患者，二线及后线接受奥希替尼能够获得PFS的延长，同时总生存（OS）也相应获得获益，有一例患者经过全程治疗策略OS已经超过6年。
这样的临床实践诊疗过程进一步印证了循证医学研究中得出的结论，充分体现了肺癌精准治疗的理念与其为患者带来的获益，为肺癌诊疗增强了信心。
肿瘤治疗的私人定制，
为肺癌患者量身制定诊疗策略
医院程颖
程颖教授
重视肺癌基因检测，
给予耐药患者精准的治疗选择
第一代EGFR-TKI开启了晚期NSCLC的精准治疗时代，使EGFR敏感突变晚期NSCLC的中位生存时间延长到3年，然而EGFR-TKI也不是万能的，随着治疗的进行，耐药不可避免的发生，克服耐药成为永恒的主题。针对第一代TKI耐药患者的分子分析发现，TM突变是最常见的耐药机制。IMPRESS研究显示TM突变阴性的患者有从TKI联合化疗治疗获益的趋势，而TM突变阳性的患者无从中获益趋势。AURA系列研究告诉我们，TM突变的患者经奥希替尼治疗，能够显著延长PFS，明显降低疾病进展风险，奥希替尼成为TKI治疗进展的NSCLC的标准二线治疗选择，但前提是存在TM突变。
由此，为了使EGFR-TKI治疗获益最大化，在发生第一代TKI治疗耐药后应对患者进行再次活检，明确基因突变情况，从而明确耐药机制，根据耐药机制精准地选择治疗方案，实现对晚期NSCLC的全程精准管理。
本次分享的三个病例在第一代TKI治疗进展后，都进行了二次活检和基因检测，明确存在TM突变，患者经针对TM突变的奥西替尼的治疗，取得了生存获益的最大化，体现了肺癌精准治疗的精髓与目的。
提高再活检及突变基因检测理念，
助力完善患者
随着奥希替尼等新型TKI药物获得CFDA的批准，将很快用于我国肺癌的临床治疗实践当中。而当前，靶向药物的合理应用均基于基因突变结果，由此需要进一步提高重视程度，提高我国肺癌患者二次活检并基因检测的概率。
同时，呼吁我国临床医生加强对TM基因突变检测的认识，提高病理科等医生的检测与判读技术。
通过对NSCLC患者基因状态的再次检测，有效地指导临床对患者进行更加精准有效的治疗。
通过本次对三例NSCLC病例实际诊疗过程的梳理、各位专家对肺癌精准与全程策略的论述，将为我国肺癌临床实践带来新的希望。其中，奥希替尼作为新型TKI药物，在一代TKI药物耐药后发挥了强效作用，为NSCLC患者带来新的治疗选择和手段。同时，为了让有效药物能够得到及时、合理的应用，临床实践过程中需要重视肿瘤基因突变检测，重复活检明确是否有突变靶点的出现，这也是促进肺癌精准治疗的必要条件。相信通过奥希替尼在中国上市、进入中国肺癌患者的临床实践，今后有更多NSCLC患者能够从中获益，从而延长生存、提高生活质量。继而推动我国肺癌靶向治疗的发展，为中国肺癌诊疗水平的提高贡献力量！（心泽整理）
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